梁简文帝萧纲初封晋安王，庾肩吾为晋安国常侍。萧纲迁镇，庾肩吾也随同迁转，历任云麾参军，并兼记室参军。萧纲喜好文学，招纳文士，庾肩吾和徐□、刘孝威等同被赏接，又受命抄撰书籍，当时号为高斋学士。简文帝萧纲继位后，以庾肩吾为度支尚书。后侯景至建康，矫诏遣庾肩吾使江州招降萧大心，他乘机逃至会稽，转赴江陵，投奔萧绎，封武康县侯，《梁书》及《南史》庾肩吾传都未明记其生卒年和年岁。

　　梁元帝27岁时所作《法宝联璧序》，记庾肩吾为48岁，可以推知其生年。庾信于承圣二年(553)封武康县侯，袭父爵，则庾肩吾当卒于此年。元帝萧绎为作墓志。

　　庾肩吾历任萧纲府中属官，当时盛行的宫体诗，他是推波助澜者之一。现存的诗文，多为应制、奉和、侍宴、谢启这一类酬应之作，但象“路高村反出，林长鸟更稀。寒云间石起，秋叶下山飞”（《游甑山》），“泉飞疑度雨，云积似重楼”（《寻周处士弘让》）等句写景还很生动。他的《乱后行经吴邮亭》一诗，对侯景之乱也颇有悲愤之情。由于他讲求声律，有一些五言诗已经具备了五言律诗的雏形。

　　庾肩吾还是一位书法家，著有《书品》，叙述书法的源流演变，评论历代书法家的特色，颇受后人的重视。